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Science論文深度解讀！新研究揭示增強(qiáng)子在動(dòng)物體內(nèi)是非常保守的

來源:EMILY LEE 細(xì)胞 

在一項(xiàng)新的研究中，來自澳大利亞昆士蘭大學(xué)、新南威爾士大學(xué)、莫納什大學(xué)、墨爾本大學(xué)、悉尼大學(xué)和張任謙心臟研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)稱為增強(qiáng)子的基因調(diào)控元件的功能在進(jìn)化樹上分布的動(dòng)物物種中廣泛保守。當(dāng)他們將來自海綿動(dòng)物的增強(qiáng)子序列插入斑馬魚和小鼠體內(nèi)時(shí)，這兩種脊椎動(dòng)物都能夠解釋遺傳信息，并驅(qū)動(dòng)發(fā)育基因的細(xì)胞特異性表達(dá)，甚至在海綿動(dòng)物沒有的細(xì)胞類型中也是如此。這些研究結(jié)果表明至少在某些情況下，增強(qiáng)子的功能在遠(yuǎn)在7億年前最后一個(gè)共同祖先的物種中持續(xù)存在。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Deep conservation of the enhancer regulatory code in animals”。

Islet增強(qiáng)子的活性在動(dòng)物進(jìn)化中是保守的。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aax8137。

一旦被蛋白結(jié)合，增強(qiáng)子就會(huì)控制基因在哪里、何時(shí)以及如何受到調(diào)控，并在很大程度上負(fù)責(zé)發(fā)育過程中的細(xì)胞分化。論文共同通訊作者、張任謙心臟研究所計(jì)算基因組學(xué)研究員Emily Wong告訴《科學(xué)家》雜志，“肌肉細(xì)胞之所以與皮膚細(xì)胞不同，都是因?yàn)榛蚴艿秸{(diào)控的方式不同。這就是為何了解這些區(qū)域真地很重要。我們的發(fā)現(xiàn)是令人興奮的，這是因?yàn)槲覀冎肋@些區(qū)域的進(jìn)化非常迅速，從而使得它們很難找到?！?/span>
許多增強(qiáng)子位于基因組的非編碼區(qū)域，Wong稱之為“暗物質(zhì)”部分，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)基因組研究都集中在編碼蛋白的外顯子上。但越來越多的證據(jù)表明，人類基因組可能有幾十萬個(gè)增強(qiáng)子，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了我們大約2萬個(gè)蛋白編碼基因。與增強(qiáng)子相互作用的轉(zhuǎn)錄因子和增強(qiáng)子所調(diào)控的基因相比，增強(qiáng)子的進(jìn)化也很迅速，這意味著它們可能不會(huì)隨著時(shí)間的推移而保持它們的序列保真度。
因此，通過比對(duì)基因組并尋找相似序列來比較它們的傳統(tǒng)方法對(duì)增強(qiáng)子是無效的，這是因?yàn)樵鰪?qiáng)子的短DNA重復(fù)序列基序可能會(huì)發(fā)生很大的變化，以至于它們不再能被識(shí)別。事實(shí)上，沒有一個(gè)增強(qiáng)子被證明在整個(gè)動(dòng)物王國(guó)中是保守的。
不過，Wong和她的同事們猜測(cè)增強(qiáng)子的“調(diào)節(jié)語法（regulatory grammar）”可能是靈活的，這意味著即使構(gòu)成增強(qiáng)子的基序的數(shù)量、排列或類型發(fā)生變動(dòng)，它們也能保持它們的功能。如果這是真的，增強(qiáng)子理論上可以在不同的物種中保持它們的功能。
為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，這些研究人員在海綿動(dòng)物大堡礁海綿（Amphimedon Queenslandica）中尋找推定的增強(qiáng)子，其中大堡礁海綿是一種澳大利亞物種，經(jīng)常被用來研究后生動(dòng)物的進(jìn)化。他們將目標(biāo)鎖定在微同線基因?qū)Γ╩icrosyntenic gene pair）上，在一個(gè)微同線基因?qū)χ?，一個(gè)基因（目標(biāo)基因）被另一個(gè)基因（旁觀者）中的增強(qiáng)子所調(diào)控。鑒于目標(biāo)基因通常對(duì)正常發(fā)育至關(guān)重要，他們推斷，選擇將使得這些基因隨著時(shí)間的推移變得更加穩(wěn)定。
雖然這些研究人員發(fā)現(xiàn)了60對(duì)這樣的基因?qū)?，但是他們最關(guān)注的是一對(duì)具有已知調(diào)控作用的基因，即Islet-Scaper基因?qū)?，其中Islet基因是目標(biāo)基因，Scaper基因是旁觀者。一個(gè)稱為稱為eISL的增強(qiáng)子位于Scaper的內(nèi)含子上。在脊椎動(dòng)物中，Islet參與神經(jīng)系統(tǒng)和心臟發(fā)育功能以及其他功能。
這些研究人員首先將整個(gè)Islet-Scaper基因?qū)Σ迦氲睫D(zhuǎn)基因斑馬魚胚胎中，該胚胎仍然含有自身的Islet基因（斑馬魚有三個(gè)旁系同源基因）和增強(qiáng)子。如果斑馬魚的調(diào)節(jié)機(jī)制失去了識(shí)別這種海綿動(dòng)物增強(qiáng)子上結(jié)合位點(diǎn)的能力，那么他們就不會(huì)觀察到海綿動(dòng)物Islet基因的任何表達(dá)。然而，Wong和她的同事們除了檢測(cè)到斑馬魚自身的Islet基因版本外，還檢測(cè)到了海綿動(dòng)物Islet基因的轉(zhuǎn)錄，這意味著斑馬魚的轉(zhuǎn)錄因子即使在經(jīng)過數(shù)億年的進(jìn)化后，仍然能夠讀取這種海綿動(dòng)物增強(qiáng)子上的結(jié)合位點(diǎn)。
接下來，他們將這種海綿動(dòng)物增強(qiáng)子插入到綠色熒光蛋白（GFP）的上游，其中這種GFP讓斑馬魚在這種增強(qiáng)子有活性的特定細(xì)胞類型中發(fā)光。盡管海綿動(dòng)物缺乏大腦、眼睛和心臟，但是這種斑馬魚的細(xì)胞特異性表達(dá)模式與野生型斑馬魚一致，這些發(fā)現(xiàn)得到了隨后使用小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的支持。這種源自海綿動(dòng)物的增強(qiáng)子活性使得斑馬魚在它們的神經(jīng)系統(tǒng)、耳朵和皮膚中發(fā)出最亮的光，而小鼠也在眼睛中表現(xiàn)出GFP表達(dá)，這表明即便增強(qiáng)子的序列本身......存在差異，但是存在功能保守性。
Wong說，“當(dāng)我們把這些增強(qiáng)子序列放到完全不同的在進(jìn)化上早就分歧開的動(dòng)物中時(shí)，我們觀察到它能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞類型特異性的表達(dá)”，這些發(fā)現(xiàn)表明“即使序列本身......存在差異，也存在功能保守性”。
雖然這些研究人員并不是第一個(gè)證實(shí)序列不需要看起來就能夠在動(dòng)物之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移的研究團(tuán)隊(duì)，但是阿根廷布宜諾斯艾利斯大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Flávio S. J. de Souza（未參與這項(xiàng)新的研究）曾研究過增強(qiáng)子和Islet，他對(duì)這種保守性的深度感到吃驚。de Souza告訴《科學(xué)家》雜志，“我們正在處理一種海綿動(dòng)物，它位于動(dòng)物王國(guó)系統(tǒng)發(fā)育樹的最末端。我認(rèn)為這指向一個(gè)更普遍的現(xiàn)象?！?/span>
在證明eISL在功能上是保守的之后，Wong接下來開發(fā)了一種計(jì)算工具，可根據(jù)這種增強(qiáng)子結(jié)合基序的特征--它們的數(shù)量、位置和序列類型，而不是整個(gè)序列本身---掃描來自各種數(shù)據(jù)庫中的基因組微同線區(qū)域（microsyntenic region），從而在海綿動(dòng)物、斑馬魚、小鼠和人類中找到這種增強(qiáng)子的同源物。當(dāng)他們用他們懷疑的人類和小鼠eISL增強(qiáng)子候選同源物構(gòu)建轉(zhuǎn)基因斑馬魚時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了類似于他們?cè)谠缙谑褂煤＞d動(dòng)物eISL版本的實(shí)驗(yàn)中觀察到的細(xì)胞特異性Islet表達(dá)模式。
美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校分子生物學(xué)家Michael Eisen（未參與這項(xiàng)新的研究）告訴《科學(xué)家》雜志，“很明顯，這項(xiàng)研究加強(qiáng)了這一點(diǎn)，即它并不要求你將增強(qiáng)子的結(jié)合位點(diǎn)保持在相同的位置、相同的數(shù)量和相同的定位。你可以用不同的方式來實(shí)現(xiàn)相同的輸入-輸出模式?！?/span>
de Souza說，他想知道更多關(guān)于Islet增強(qiáng)子在海綿動(dòng)物本身中的作用。de Souza說，雖然這篇論文已經(jīng)證明了這部分DNA可以作為增強(qiáng)子發(fā)揮作用，但是進(jìn)行這些轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)“使得它脫離了它的天然基因組環(huán)境”。更好地理解它在大堡礁海綿中的作用將需要基因組操作，比如在模型生物中常見的基因敲除實(shí)驗(yàn)，但在更多的外來物種中做到這一點(diǎn)可能是困難的。
Eisen說，他希望看到這些研究人員對(duì)Islet-Scaper基因?qū)Τ钟械耐瑯訃?yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度應(yīng)用于不同物種中的數(shù)百個(gè)（如果不是數(shù)千個(gè)的話）額外的假定增強(qiáng)子。由于對(duì)增強(qiáng)子的了解如此之少，很難說他們?nèi)〉玫陌l(fā)現(xiàn)在這些調(diào)節(jié)元件如何隨著時(shí)間的推移保持保守性方面是否觸及到一個(gè)異常值。
Eisen說，“我仍然認(rèn)為人們沒有意識(shí)到增強(qiáng)子的進(jìn)化有多奇怪。定期用新的例子提醒人們是有好處的，這是因?yàn)槲艺J(rèn)為這篇論文描述的現(xiàn)象仍然沒有得到廣泛的欣賞，即使是轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域的人?！?/span>
參考資料：
1.Emily S. Wong et al. Deep conservation of the enhancer regulatory code in animals. Science, 2020, doi:10.1126/science.aax8137.
2.Nathan Harmston. Regulation in common: Sponge to zebrafish. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe9317.
3.Regulators of Gene Activity in Animals Are Deeply Conserved
https://www.the-scientist.com/news-opinion/regulators-of-gene-activity-in-animals-are-deeply-conserved-68131