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本文系細(xì)胞公眾號(hào)原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需授權(quán)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種生物途徑，當(dāng)包括SARS-CoV-2在內(nèi)的β冠狀病毒在體內(nèi)傳播時(shí)，它們似乎可以利用這種生物途徑劫持和離開(kāi)細(xì)胞。更好地了解這一重要途徑可能會(huì)在阻止這種導(dǎo)致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠狀病毒的傳播方面提供了重要的新見(jiàn)解。相關(guān)研究結(jié)果于2020年10月27日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。

圖片來(lái)自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039。

在細(xì)胞研究中，這些作者首次發(fā)現(xiàn)，β冠狀病毒可以通過(guò)溶酶體---一種稱(chēng)為細(xì)胞“垃圾粉碎機(jī)（trash compactor）”的細(xì)胞器---離開(kāi)受感染的細(xì)胞。通常情況下，溶酶體會(huì)在病毒和其他病原體離開(kāi)細(xì)胞之前將它們摧毀。然而，這些作者發(fā)現(xiàn)，β冠狀病毒會(huì)使得溶酶體的抗病機(jī)制失活，從而允許它在體內(nèi)自由傳播。
靶向這種溶酶體途徑有可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)新的、更有效的抗病毒療法來(lái)對(duì)抗COVID-19。在這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表時(shí)，正值全球新的COVID-19病例激增，相關(guān)的美國(guó)死亡人數(shù)接近22.5萬(wàn)人。
一段時(shí)間以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)知道了病毒會(huì)進(jìn)入并感染細(xì)胞，然后利用細(xì)胞的蛋白制造機(jī)器（即核糖體）進(jìn)行多次自我復(fù)制，然后逃離受感染的細(xì)胞。然而，人們對(duì)病毒究竟是如何離開(kāi)細(xì)胞的了解有限。
長(zhǎng)期以來(lái)，傳統(tǒng)的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，大多數(shù)病毒---包括流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和西尼羅河病毒--都是通過(guò)所謂的生物合成分泌途徑離開(kāi)受感染細(xì)胞的。這是細(xì)胞用來(lái)將激素、生長(zhǎng)因子和其他物質(zhì)運(yùn)輸?shù)街車(chē)h(huán)境的一條核心途徑?？茖W(xué)家們一直以為β冠狀病毒也使用這個(gè)途徑。
但是，在一項(xiàng)關(guān)鍵性的實(shí)驗(yàn)中，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院國(guó)家心肺血液研究所（NHLBI）宿主-病原體動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任NihalAltan-Bonnet博士和她的博士后研究員Sourish Ghosh博士，發(fā)現(xiàn)了一些不同的東西。她和她的團(tuán)隊(duì)將β冠狀病毒（特別是小鼠肝炎病毒）感染的細(xì)胞暴露在某些已知阻斷生物合成途徑的化學(xué)抑制劑中。Altan-Bonnet說(shuō)，“令我們震驚的是，這些β冠狀病毒竟然從細(xì)胞中逃出來(lái)了。這是第一個(gè)線(xiàn)索表明β冠狀病毒也許使用另一條途徑?！?br /> 為了尋找這種途徑，這些作者設(shè)計(jì)了額外的實(shí)驗(yàn)，使用了涉及人類(lèi)細(xì)胞的顯微成像和病毒特異性標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)β冠狀病毒以某種方式靶向高度酸性的溶酶體，并在那里聚集。
這一發(fā)現(xiàn)給Altan-Bonnet團(tuán)隊(duì)提出了另一個(gè)問(wèn)題：如果β冠狀病毒積聚在溶酶體中而溶酶體又是酸性的，那么為什么它們?cè)陔x開(kāi)受感染細(xì)胞前沒(méi)有被破壞?
在一系列先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)中，這些作者證實(shí)在β冠狀病毒感染的細(xì)胞中，溶酶體會(huì)被去酸化，大大削弱了它們的破壞性酶的活性。因此，這些冠狀病毒仍然完好無(wú)損，并在離開(kāi)受感染細(xì)胞時(shí)準(zhǔn)備好感染其他細(xì)胞。
Altan-Bonnet說(shuō)，“這些冠狀病毒非常狡猾。它們利用這些溶酶體逃出受感染細(xì)胞，但它們也在破壞溶酶體，所以這種細(xì)胞器無(wú)法完成它的工作或功能。”
這些作者還發(fā)現(xiàn)，破壞正常的溶酶體功能似乎會(huì)損害受感染細(xì)胞的免疫機(jī)制。Altan-Bonnet說(shuō)，“我們認(rèn)為這個(gè)非常基本的細(xì)胞生物學(xué)發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋人們?cè)谂R床上看到的一些關(guān)于COVID-19患者免疫系統(tǒng)異常的現(xiàn)象”。這包括細(xì)胞因子風(fēng)暴，即COVID-19患者血液中過(guò)量的某些促炎蛋白會(huì)使得免疫系統(tǒng)不堪重負(fù)而導(dǎo)致較高的死亡率。
鑒于這一機(jī)制已經(jīng)被確定，科學(xué)家們或許可以找到破壞這一途徑的方法來(lái)阻止溶酶體將病毒輸送到細(xì)胞外；或者重新酸化溶酶體，以恢復(fù)它們?cè)谑艿焦跔畈《靖腥镜募?xì)胞中的正常功能，從而使得這些細(xì)胞能夠?qū)笴OVID-19。這些作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種實(shí)驗(yàn)性的酶抑制劑，它可以有效地阻止冠狀病毒離開(kāi)細(xì)胞。
她說(shuō)，“這種溶酶體途徑為靶向治療提供了一種完全不同的思路?！彼a(bǔ)充說(shuō)，還需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種干預(yù)措施是否有效，以及現(xiàn)有的藥物是否能幫助阻斷這種途徑。她指出，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)阻止未來(lái)可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒引起的大流行有很大幫助。

參考資料：
1.Sourish Ghosh et al. β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039.
2.Scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells
https://phys.org/news/2020-10-scientists-key-pathway-lysosomes-coronaviruses.html